在利玛窦灵柩正式下葬后不久，李之藻因父亲去世而返回故乡处理丧事，随后便在家居丧丁忧。这时郭居静、金尼阁（金尼阁，法国传教士，1594年加入耶稣会，1610年来华。后受命返回欧洲汇报中国教务发展情况，在欧洲期间刊行利玛窦所著中国札记（定名为《基督教远征中国史》）。1618年再度启程赴华，随行携带欧洲书籍7000余册，为中欧文化交流史上之一大盛举。）（Nicolas Trigault，1577—1628）等传教士应徐光启之邀前往上海开教。在杭州料理父亲丧事的李之藻得知消息，便派人往上海邀请郭居静等到杭州开教。
不久后，郭居静等乘船到杭，靠岸后他们先派中国籍修士钟鸣仁拜见李之藻，考虑到李之藻父亲刚去世不久，李之藻肯定有很多事要处理。传教士们还专门嘱咐钟鸣仁，如李之藻忙于处理丧事，没有时间准备好传教士们居住的寓所，那就先返回上海，等以后有机会再到杭州。钟鸣仁去后不久就回来报告，称李之藻已将一切准备就绪。传教士们遂离船登岸，住进李之藻早已为他们准备好的寓所。三天后，郭居静回上海一趟，带回举行弥撒的所需物品。在郭居静返回杭州的第二天，即1611年5月7日，在杭州举行了第一次弥撒，是为天主教在杭州开教之始。（Litterae Annuae 1611，——(comp.) N.Trigault，Nanjing，1612，in Litterae Societatis Iesu e regno Sinarum Annoum MDCX & XI Ad R.P.Claudium Aqvaiuam eiusd.Societatis Praepositum Generalem，Mangium，1615，pp.164—169.另可参见P.Daniello Bartoli：Del’istoria della Compagnia di Gesù，La Cina.Terza parte dell’Asia，Firenze，1829.III，pp.36.）
传教士们初来杭州时，李之藻考虑到他们的长相与国人截然不同，为了避免引起当地百姓的惊骇，便叮嘱他们尽量减少外出。但就是这样，杭州城中很快出现了谣言，称有神佛下凡，摄取人形，且寓于李之藻府中云云。这种流言越传越广，甚至引起了负责治理杭州的官员（金尼阁原文中称该官员是本地四大要员之一，则其所担任的职务可能是巡抚、布政使、按察使或提学。）的注意。他为此还修书询问李之藻神佛降临其府第的详情，并表示愿意登门拜访，在信中他还十分认真地向李之藻请教拜会神佛所应行的礼节。李之藻见信后对于这位官员如此敬神也忍俊不禁。于是回信称：“舍间确有海外学者二人寄寓，但蔼然可亲；足下误以为神，实亦人也。虽来自遐方殊域，要非自天而降者。其中一人（指郭居静——引者注），弟在南京与交已久，其一(指金尼阁——引者注)来华日浅，尚难解语，如蒙惠临，无任欣慰！别无当行仪礼，即以文士相待可也。”（Litterae Annuae 1611，——(comp.)N.Trigault，Nanjing，1612，in Litterae Societatis Iesu e regno Sinarum Annoum MDCX & XI Ad R.P.Claudium Aqvaiuam eiusd.Societatis Prae-positum Generalem，Mangium，1615，pp.175.）于是在数日后，那位官员便大摆仪仗，来李之藻府中晋谒，他此行还带了友人某进士同来。娴熟华语的郭居静出面迎接，与其谈论天主教教理，并指引他们参观刚刚设立的小圣堂；分别时又馈赠了若干西洋物品作为礼物。接下来郭居静根据中国社会通行的礼仪，前往该官员府上回拜，也受到对方的热情款待。和这位官员结交之后，不仅此前流传的谣言被不攻自破。传教士们在杭州进行传教活动也不再受到地方官员们的阻碍，得以顺利进行。
李之藻邀请传教士来杭，使杭州逐步成为天主教在华发展传教事业的重要基地。他还劝说同乡好友杨廷筠受洗入教，使天主教在中国又多了一位柱石。
杨廷筠是李之藻的好友，早年在北京任职时，也曾与利玛窦交往，但他对于利氏讲授的数理知识不太感兴趣，倒是喜欢其所谈的名理之学。李之藻因父亲去世回乡奔丧，此时已离职在家闲居的杨廷筠闻讯上门吊丧，却见到李之藻将其夫人和母亲原来供奉的满满一室佛像尽数焚毁。这让虔诚信佛的杨廷筠大为惊讶。便向李之藻询问个中原委。李之藻遂借此机会向杨廷筠讲授天主教教义，此后杨廷筠又邀请住在李府的郭居静、金尼阁到他的宅第详谈。
在经过反复问难辩驳后，杨廷筠逐渐接受了天主教教义。但因为有妾的缘故，郭居静等传教士一直不同意为杨廷筠施洗礼。杨廷筠也为此问题而苦恼不已，于是向李之藻问询，他认为自己以御史之尊而师事传教士，传教士们在戒律上仍不肯有丝毫放松，如果是信奉佛教就不会有如此严格的要求了。和杨廷筠有着类似经历的李之藻则正色回答道：“于此知泰西先生正非僧徒比也。泰西戒规天主颁之，古圣奉之。奉之德也，悖之刑也。德刑昭矣。阿其所好若规戒何？先生思救人而不欲奉己思，挽流俗而不敢辱教规，先生之不苟也。其所全多矣。君知过而不改。从之何益乎？”李之藻义正词严的这一番话令杨廷筠“忽猛省痛悔前非”。他于是“谕妾异处，躬行教戒”。传教士们遂“鉴其至诚俾领洗焉”（［意］艾儒略口授、（明）丁兆麟笔受：《杨淇园先生超性事迹》，巴黎国家图书馆藏，第1016 V号。）。由郭居静为杨廷筠施洗礼，李之藻为其教父。明末天主教的第三大柱石也正式皈依了天主教。
李之藻丧父之后，根据朝廷规定，须在家丁忧三年。但在他南下返乡奔丧后不久，钦天监五官正周子愚因原颁行历法错漏百出，请求重修历法，并推荐传教士庞迪我、熊三拔，以及精通历算之术的徐光启、李之藻、邢云路等参与修历，晚明时期的修历工程由此揭开序幕。
明代立国之初，其历法仍沿用元代的《授时历》，仅更其名为《大统历》。由王恂、郭守敬主持修订的《授时历》是中国古代一部很精良的历法。王恂、郭守敬等人曾研究分析汉代以来的40多家历法，吸取各家之长，而修成《授时历》。其所测定的太阳回归年的长度、黄赤交角等数值均相当精确。但入明之后，钦天监对这部历法一直沿用而不加修正，导致测验误差不断积累，测验差错屡次发生。早在洪武二十六年（1393），钦天监监副李德芳就上疏指出《大统历》在测验中存在误差，此后推演交食就屡有失误。“景泰元年正月辛卯，卯正三刻月食。监官误推辰初初刻，致失救护。”“（成化）十五年（1479）十一月戊戌望，月食，监推又误”，鉴于钦天监推演交食失误频频，真定教习俞正己上《改历议》，却被礼部尚书周洪谟等认定为“轻率狂妄”（（清）张廷玉等：《明史》卷三一《历志一》。），结果被下诏狱治罪。此后天文生张升上言改历，而钦天监坚持祖制不可变，令改历之议又胎死腹中。
《大统历》的错误不能及时修正，其误差越积越多，测验的差错次数更是与日俱增。“弘治中，月食屡不应，日食亦舛。……正德十二、三年，连推日食起复，皆弗合。”（（清）张廷玉等：《明史》卷三一《历志一》。）《大统历》存在的问题已毋庸置疑，而改历之议遂兴。
利玛窦等传教士来华后，很快认识到天文学在古代中国政治、文化中的特殊地位，对于利用这条“通天捷径”来推进传教事业有着非常大的兴趣。他在致罗马耶稣会总会长的信件中，就强烈要求罗马方面派遣精通天文学的耶稣会士来中国，以修订历法来推进天主教在华的传教事业：
阁下：
我非常迫切地向您请求：
我在许久前曾向阁下提出从欧洲派一名精通历算的天文学家神父或修士到中国来，但时至今日仍杳无音讯。我在这里提到的天文学家，是指他应该精通比较深奥的天文学问题。像几何学、日晷和星盘制作等方面的知识，以我所理解掌握的也足够应付了。但这些问题并不被中国人所重视。他们更关心行星轨道和位置、交食推算、星历表的制作等领域的问题，这方面的人才是中国人最需要的。朝廷每年要召集二百多人来计算星历表。这些人除了根据大统历的方法计算出一些数据外，什么也不懂。他们不懂原理，其结果多有错误，却大言不惭地说他们是遵照古法的。
由于我制作和介绍了世界地图、日晷、浑仪和星盘及其它仪器，我获得了世界最伟大的历算家声誉。
……当然，如果在我们将星表(tables)翻译成中文之后——对于我来说这是很容易的，派这样的天文学家到中国，我们就可以担当起修改历法的任务，我们的声誉也因此而大大提高，那么我们完全进入中国将是很容易的，我们在那里的权利就可以得到确认，也就可以享有更大的自由。（Bernard，Henri，S.J：Matteo Ricci’s Scientific Contributions to China，tr.by Edward C.Werner，Peiping，1935.pp.56.此处译文参考了方豪和林金水两位先生的翻译文本。）
1601年利玛窦入京后，向明神宗进献方物，并上呈了一份奏疏，在奏疏中他就婉转表示了自己愿意为明廷修历的愿望：
又臣先在本国忝预科名，已叨禄位，天地图及度数，深测其秘，制器观象，考验日晷，并与中国古法吻合。倘蒙皇上不弃疏微，令臣得尽其愚，披露于至尊之前，斯又区区之大愿。然而不敢必也。臣不胜感激待命之至。（黄伯禄：《正教奉褒》，上海慈母堂1904年版，第5页。）
虽然明神宗没有接纳利玛窦的请求，但随着与公卿士大夫们频繁交往，耶稣会士通晓天文历法的声名日盛。利玛窦、庞迪我、熊三拔等的天文学造诣深为与之交游的士大夫所佩服。万历三十八年（1610）底，钦天监在预测日食时再一次发生严重失误，“万历庚戌十一月朔壬寅日食。初钦天奏称日食七分有余，未正一刻初亏，申初三刻食甚，酉初初刻复圆。春官正戈谦亨等又称：未正三刻初亏，已互异矣。既而兵部员外范守己驳之，谓亲验日晷，未正一刻不亏。至正、二正、三正四刻俱然。直至申初二刻，始见西南略有亏形。至申正二刻方甚。且不止七分有余，历官前后俱误也。”（（明）沈德符：《万历野获编》卷二“日食讹谬”，中华书局1959年版，第525页。）
钦天监预报的初亏时间比实际早了30分22秒；预报食甚时间在下午3时42分36秒，实际时间是4点整；复圆时间预报在5点，但实际在日落之后。
钦天监此次预测日食的失败，导致修历的声音在朝野间再次高涨。礼部也决定广泛征求“知历学者，令与监官昼夜推测，庶几历法靡差”。（（清）张廷玉等：《明史》卷三一《历志一》。）
万历三十九年（1611），时任钦天监五官正的周子愚（周子愚与来华传教士多有交往，还曾为熊三拔的《表度说》作序。）上书推荐庞迪我、熊三拔等西洋传教士可参与修历：
大西洋归化远臣庞迪我、熊三拔等，携有彼国历法，多中国典籍所未备者。乞视洪武中译西域历法例，取知历儒臣率同监官，将诸书尽译，以补典籍之缺。（（清）张廷玉等：《明史》卷三一《历志一》。）
不久之后，礼部上奏，称：“精通历法，如云路、守己为时所推，请改授京卿，共理历事。翰林院检讨徐光启、南京工部员外郎李之藻亦皆精心历理，可与迪我、三拔等同译西洋法，俾云路等参订修改。然历法疏密，莫显于交食，欲议修历，必重测验。乞敕所司修治仪器，以便从事。”
这份奏疏虽被明神宗留中不发。但“未几云路、之藻皆召至京，参预历事。云路据其所学，之藻则以西法为宗。”李之藻在丁忧满后被起复，入京补官，同时也参与历法的修订工作。
万历四十一年（1613），已改任南京太仆少卿的李之藻上《请译西洋历法等书疏》，力荐庞迪我、熊三拔及龙华民、阳玛诺等传教士参与历法的修订。
李之藻首先在奏疏中指出推算日月交食乃国之大事，而钦天监推测屡屡错误，虽然朝廷征求能士加以改进，却总不尽如人意。
兹者恭逢皇上圣寿五十有一，盖合天地大衍周而复始之数。御历纪元，命曰万历。则亿万年无算之寿考，与亿万年不刊之历法，又若有机会之适逄，事非偶然。而其绍明修定之业，当有托始于今日者。迩年台监失职，推算日月交食、时刻亏分，往往差谬。交食既差，定朔定气，由是皆舛。夫不能时夜，不夙则莫，诗人剌焉。钦若昊天，敬授人时；尧典之所首载，以国家第一大事。而乖讹袭舛，不蒙改正。臣愚以为此殆非小失矣。天道虽远，运度有常。从来日有盈缩，月有迟疾，五星有顺逆，岁差有多寡。前古不知，藉后人渐次推测，法乃綦备。惟是朝戡征求，士乏讲究。间有草泽遗逸，通经知算之士，留心历理者。又皆独学寡助，独智师心；管窥有限，屡改爽终。未有能确然破千古之谬，而垂万祀之准者。（（明）李之藻：《请译西洋历法等书疏》，陈子龙等编：《明经世文编》第六册卷四八三《李我存集一》；中华书局1962年影印本，第5321页。）
接着李之藻便推荐庞迪我等传教士，指出这些教士娴熟历算之学，并通晓华语。
伏见大西洋国归化陪臣庞迪我、龙华民、熊三拔、阳玛诺等诸人，慕义远来。读书谈道，俱以颖异之资，洞知历算之学。携有彼国书籍极多，久渐声教，晓习华音。（（明）李之藻：《请译西洋历法等书疏》，陈子龙等编：《明经世文编》第六册卷四八三《李我存集一》；中华书局1962年影印本，第5321页。）
随后李之藻列举西洋天文历数“我中国昔贤谈所未及”十四事，指出西法较之传统中法有着一系列优越之处：
在京仕绅与讲论，其言天文历数，有我中国昔贤谈所未及者，凡十四事。一曰天包地外，地在天中。其体皆圆，皆以三百六十度算之，地径各有测法。从地窥天，其自地心测算。与自地面测算者，皆有不同。二曰地面南北，其北极出地高低度分不等。其赤道所离天顶亦因而异，以辨地方风气寒暑之节。三曰各处地方所见黄道，各有高低斜直之异。故其昼夜长短，亦各不同。所得日影，有表北影，有表南影，亦有周围圆影。四曰七政行度不同，各自为一重天，层层包裹。推算周径，各有其法。五曰列宿在天，另有行度。以二万七千余岁一周，此古今中星所以不同之故。不当指列宿之天为昼夜一周之天。六曰月五星之天，各有小轮。原俱平行，特为小轮旋转于大轮之上下。故人从地面测之，觉有顺逆迟疾之异。七曰岁差分秒多寡，古今不同；盖列宿天外，别有两重之天，动运不同。其一东西差出入二度二十四分，其一南北差出入一十四分。各有定算，其差极微，从古不觉。八曰七政诸天之中心，各与地心不同处所。春分至秋分多九日，秋分至春分少九日。
此由太阳天心与地心不同处所。人从地面望之，觉有盈缩之差，其本行初无盈缩。九曰太阴小轮，不但算得迟疾。又且测得高下远近大小之异，交食多寡，非此不确。十曰日月交食，随其出地高低之度，看法不同，而人从所居地面南北望之，又皆不同。兼此二者，食分乃审。十一曰日月交食，人从地面望之。东方先见，西方后见。凡地面差三十度，则时差八刻二十分。而以南北相距二百五十里作一度，东西则视所离赤道以为减差。十二曰日食与合朔不同。日食在午前，则先食后合。在午后，则先合后食。凡出地入地之时，近于地平，其差多至八刻。渐近于午，则其差时渐少。十三曰日月食所在之宫，每次不同。皆有捷法定理，可以用器转测。十四曰节气当求太阳真度。如春秋分日，乃太阳正当黄赤二道相交之处，不当计日匀分。凡此十四事者，臣观前此天文历志诸书皆未论及。或有依稀揣度，颇与相近，然亦初无一定之见。惟是诸臣能备论之，不徒论其度数而已，又能论其所以然之理。盖缘彼国不以天文历学为禁，五千年来，通国之俊，曹聚而讲究之。窥测既核，研究亦审。与吾中国数百年来始得一人，无师无友，自悟自是。此岂可以疏密较者哉！观其所制窥天窥日之器，种种精绝。即使郭守敬诸人而在，未或测其皮肤。
又况见在台监诸臣，刻漏尘封，星台迹断。晷堂方案，尚不知为何物者，宁可与之同日而论，同事而较也？（（明）李之藻：《请译西洋历法等书疏》，陈子龙等编：《明经世文编》第六册卷四八三《李我存集一》；中华书局1962年影印本，第5321—5322页。）
在奏折最后李之藻感慨精通历法的利玛窦已经去世而“其学未传”，庞迪我等也已年老体衰，故开历局，聘请庞迪我等传教士译书修历已是刻不容缓：
万历三十九年，曾经礼部具题要将平素究心历理如某人、某人等，开局翻译，用备大典，未奉□□明旨。虽诸臣平日相与讨论，或窥梗概。但问奇之志虽勤，摘椠之功有限。当此历法差谬，正宜备译广参，以求至当。即使远在海外，尚当旁求博访，矧其献琛求宾。近集辇毂之下，而可坐失机会，使日后抱遗书之叹哉。洪武十五年奉太祖高皇帝圣旨，命儒臣吴伯宗等译回回历经纬度天文书。副在灵台，以广圣世同文之化，以佐台监参伍之资。传之史册，实为美事。今诸陪臣真修实学，所传书籍，又非回回历等书可比。其书非特历术，又有水法之书，机巧绝伦。用之灌田济运，可得大益。又有算法之书，不用算珠，举笔便成。又有测望之书，能测山岳江河远近高深，及七政之大小高下。有仪象之书，能极论天地之体，与其变化之理。有日轨之书，能立表于地，刻定二十四气之影线。能立表于墙面，随其三百六十向，皆能兼定节气。种种制造不同，皆与天合。有万国图志之书，能载各国风俗山川险夷远近。有医理之书，能论人身形体血脉之故，与其医治之方。有乐器之书，凡各钟琴笙管，皆别有一种机巧。
有格物穷理之书。备论物理事理，用以开导初学。有几何原本之书。专究方圆平直，以为制作工器本领。以上诸书，多非吾中国书传所有。想在彼国，亦有圣作明述，别自成家，总皆有资实学，有裨世用。深惟学问无穷，圣化无外；岁月易迈，人寿有涯。况此海外绝域之人，浮槎远来，劳苦跋涉，其精神尤易消磨。昔年利玛窦最称博览超悟，其学未传。溘先朝露，士论至今惜之。今庞迪我等须发已白，年龄向衰。遐方书籍，按其义理，与吾中国圣贤可互相发明。但其言语文字，绝不相同。非此数人，谁与传译。失今不图，政恐日后无人能解。可惜有用之书，不免置之无用。伏惟皇上久道在宥，礼备乐和，儒彦盈廷，不乏载笔供事之臣。不以此时翻译来书，以广文教。今日何以昭万国车书会同之盛，将来何以显历数与天无极之业哉。如蒙俯从末议，敕下礼部亟开馆局。征召原题明经通算之臣如某人等，首将陪臣庞迪我等所有历法，照依原文译出成书，进呈御览。责令畴人子弟，习学依法测验。如果与天相合，即可垂久行用，不必更端治历，以滋烦费。或与旧法各有所长，亦宜责成诸臣细心斟酌。务使各尽所长，以成一代不刊灵宪。毋使仍前差谬，贻讥后世。事完之日，仍将其余各书，但系有益世用者，渐次广译。其于鼓吹休明，观文成化，不无裨补。（（明）李之藻：《请译西洋历法等书疏》，陈子龙等编：《明经世文编》第六册卷四八三《李我存集一》；中华书局1962年影印本，第5322—5323页。）
李之藻上奏后，礼科给事中姚永济等也先后上疏请求开历局修历。但关于是否开设历局朝廷上一直议论未定。一向怠于政务的明神宗在此事上也表现消极。李之藻对此也无能为力，因为在工部原有的职事已经交卸，他只能在京师等待新职。直到万历四十四年（1616）初，他才被任命为敕理河道工部郎中，前往高邮治水。到达高邮时，正值黄、淮河水交替上涨，“淮城危在旦夕”，李之藻先“起泾河、黄浦二闸以泄之”；又在高邮城外“开回坝塞海子之东泄，俾绕城而北。复淮安板闸五坝，以防黄河浊流内灌。又筑黄浦南堤之属宝应者。两治河漕，咸著成绩。”（康熙《仁和县志》卷一七《治行》。）
正当李之藻在高邮专心治水时，南京礼部侍郎沈上疏参奏在华传教士图谋不轨，“南京教案”爆发了。尽管三大柱石竭力护教（详见本书《杨廷筠传》第三章。），明神宗还是在万历四十四年（1616）下诏书驱逐庞迪我等传教士，修历计划也随即被搁置10余年，直到崇祯初年才被重新提起。
“南京教案”之后，李之藻仍留在高邮治水。据《行水金监》所载：“万历四十五年七月带管总荐，檄郎中李之藻督扬州府通判冯乘云筑黄浦闸下南岸一带，至射阳湖止，长五十里。”（（清）傅泽宏：《行水金监》卷二一九。）经过一系列治水工程的综合治理，高邮水患得到了极大的减轻。当地百姓为感谢李之藻的功劳，还将他入祀当地的七贤祠（（清）左辉春纂修：道光《重刻高邮州志》卷一《坛祠》。）。